IMUNOGENICIDADE NATURAL E INDUZIDA PELAS VACINAS CONTRA A COVID-19 EM UMA COORTE DE TRABALHADORES DA SAÚDE
Nome: MARIA DA PENHA GOMES GOUVEA GUIO
Data de publicação: 18/11/2024
Banca:
Nome |
Papel |
|---|---|
| DJANE BRAZ DUARTE | Examinador Externo |
| JOSE GERALDO MILL | Examinador Interno |
| KETTY LYSIE LIBARDI LIRA MACHADO | Examinador Interno |
| LAURO FERREIRA DA SILVA PINTO NETO | Examinador Externo |
| LUDIMILA FORECHI | Examinador Externo |
Páginas
Resumo: O quadro clínico da doença COVID-19 tem sido relacionado à idade, à
comorbidades pré-existentes, à carga viral, ao perfil imunológico e ao status vacinal
do indivíduo. Esse estudo foi resultado de dois projetos realizados
consecutivamente. Objetivos: Na primeira fase, monitorar a sintomatologia e a
produção de anticorpos em uma coorte de profissionais de saúde não imunizados
durante seis meses. O objetivo da segunda fase do estudo foi avaliar a
imunogenicidade e a duração da resposta humoral das vacinas CoronaVac e
AstraZeneca (ChAdOx1) em uma coorte de trabalhadores durante 180 dias após o
esquema primário e durante 180 dias após a dose de reforço com ChAdOx1 ou
Pfizer/BioNTech (BNT 162b2), em esquemas homólogo e heterólogo Método:
Estudo longitudinal observacional. A primeira fase incluiu trabalhadores da saúde
diagnosticados com COVID-19 confirmado por RT-PCR. A presença de IgG e IgM
anti-nucleocapsídeo contra o SARS-CoV-2 foi detectado por imunoensaio de
micropartículas quimioluminescentes (ARCHITECT i1000SR, Abbott Laboratories, IL,
USA). Resultados de IgG > 1,4 AU/mL e IgM >1,0 AU/mL foram considerados
soroconvertidos (grupo A) e aqueles com valores abaixo, não-soroconvertido (grupo
B). Testes sorológicos foram feitos 15, 30, 45, 60, 90 e 180 dias após o início dos
sintomas de COVID-19. A segunda fase incluiu trabalhadores da saúde de um
hospital universitário imunizados com duas doses de CoronaVac (VAC) ou ChAdOx1
(AZV), seguido de dose reforço com ChAdOx1 ou BNT 162b2 (BNT). Os sujeitos
foram submetidos a 8-9 coletas de sangue para dosagem dos níveis de anticorpos
IgG anti-spike (IgG-S), imediatamente antes da primeira dose, 28 dias após a
primeira dose, imediatamente antes da segunda dose, 28 dias e 180 dias após a
segunda dose, imediatamente antes da terceira dose, 28 dias, 90 dias e 180 dias
após a dose reforço. Os títulos de anticorpos IgG para o domínio de ligação ao
receptor de espícula SARS-CoV-2 (IgG-S) foram determinados usando um
imunoensaio quimioluminescente de micropartículas (CMIA) (ARCHITECT i1000SR,
ensaio SARS-CoV-2 IgG II Quant, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EUA). Os
resultados foram expressos em unidades arbitrárias/mL (AU/mL) e transformados
em Unidades de Ligação de Anticorpos por mL BAU/mL, conforme padronização
pela OMS. Resultados: A primeira fase incluiu 73 profissionais de saúde com
COVID-19, sendo que 4 foram avaliados separadamente com quadro de reinfecção.
Os 69 participantes tiveram COVID-19 com evolução leve a moderada. Idade média
de 40 (±10) anos, 74% do sexo feminino, 78,3% tinham alguma comorbidade e
21,7% usavam pelo menos um medicamento para doença crônica. Os sintomas
iniciais mais comuns foram dor muscular (76,9%), cefaleia (75,5%), anosmia
(59,6%), ageusia (63,8%), coriza (58,4%), febre (52,2%), e tosse em (52,2%). Após
30 dias, sintomas persistentes foram anosmia (18,9%), astenia (18,9%), adinamia
(14,5%), dores musculares e ageusia (7,3%). Curva de sorologia de IgG apresentou
pico no 30o dia com valor médio 3,25 AU/mL e IgM no 15° dia com valor médio de
7,2 AU/mL, ambas com queda progressiva em sorologia posteriores. Não
soroconvertidos para IgG ou IGM foram 26% dos participantes (n=18). Dentre os
10
soropositivo para IgG, 28,3% (n=15) mantiveram reatividade de IgG por 180 dias.
Diarreia foi o sintoma com probabilidade 4 vezes maior em relação à
soropositividade de IgM enquanto que dor de garganta e falta de ar aumentaram a
probabilidade em 6 vezes na soropositividade de IgG reativo, após 180 dias. Os 4
pacientes com infecção recorrente pertenciam ao grupo não soropositivo. O período
médio entre a infecção e reinfecção de foi de 112 (± 65) dias. A taxa de recorrência
foi de 5,47%. A duração do período sintomático variou de 3 a 22 dias na primeira
infecção e de 5 a 19 dias na segunda infecção. Os dados de RT-PCR cycle
threshold (valores de Ct) mostraram que os quatro casos apresentaram valores de
Ct mais baixos durante a recorrência de COVID-19. Todos os 4 participantes se
tornaram soropositivos para IgM e IgG na reinfecção e sintomas foram
considerados mais graves com um dos participantes precisando de cuidados
médicos e suporte respiratório não invasivo por 24 horas. Na segunda fase deste
estudo, os resultados sorológicos da primeira coleta de sangue mostraram 42,8%
reativos ao IgG-S no grupo VAC e 29,7% no grupo AZV. Em ambos os grupos, os
níveis de IgG-S foram crescentes [GMT (IC95%)] com VAC ou AZV [D28 = 12(10–
15) vs. 71(57–88) e D28* = 115(96–137) vs. 488(407–586)]. Taxa de soroconversão
em D28* foi de 100% em ambos os grupos. No D180, 88% do VAC se mantiveram
reativos e 100% no AZV. Queda acentuada dos títulos em média 3,73 vezes e 2,61
vezes nos grupos soronegativo e em média 2,16 vezes e 1,66 vezes nos grupos
soropositivo VAC e AZV, respectivamente. Seis meses após a vacinação primária
(D180), o título médio geométrico diminuiu significativamente em VAC [30(24–39)] e
AZV [186(155–226)]. Corroborando, o teste de anticorpos neutralizantes PRNT
demonstrou títulos médios geométricos mais altos no grupo AZV em relação ao
VAC, independentemente do status sorológico [237 (181–311) vs. 43 (34–55)
soronegativo e 748 (534–1.048) vs. 145 (111–189) soropositivo] com alta correlação
(r = 0,93, p < 0,001). No grupo VAC soronegativo, os mediadores solúveis
plasmáticos se mostraram aumentados tanto no D28* em relação ao D28 quanto em
relação à AZV. O grupo AZV soropositivo apresentou altos níveis de mediadores
solúveis plasmáticos nos D28 e D28* em comparação ao grupo VAC. Os níveis de
mediadores imunes solúveis se encontraram reduzidos no D28 em relação ao D0
em ambos os grupos soronegativo. No D28*, o conjunto CCL3, CCL2, IL-1B, IL-6,
IFN-y, IL-5, VEGF e PDGF se apresentou aumentado e o conjunto IL-12, IL-15,
IL-17, IL-10, IL-13, FGF-basic, G-CSF, GM-CSF e IL-2, permaneceram inalterados.
Os mediadores solúveis que se diferenciaram entre os esquemas vacinais foram os
CCL11, CXCL8, CCL4, CCL5, CXCL10, TNF-a, IL-1Ra, IL-4, e IL-9, com o grupo
VAC soronegativo apresentando níveis mais elevados que AZV no D28*. No dia da
dose reforço (D0#), todos os participantes do grupo AZV continuavam soropositivo
enquanto no grupo VAC a taxa de soropositividade foi 16% menor. Foi formado
grupos heterólogos VAC/BNT, VAC/AZV, AZV/BNT e 1 grupo homólogo AZV/AZV.
No D28# os grupos heterólogos apresentaram títulos mais robustos foram VAC/AZV
e VAC/BNT (45 vezes e 118 vezes, respectivamente) em comparação ao AZV/BNT
(29 vezes), enquanto o esquema homólogo AZV/AZV apresentou aumento discreto
(3,9 vezes). Os esquemas heterólogos induziram títulos mais altos de anticorpos
neutralizantes contra a linhagem ancestral de Wuhan, variantes Delta e Ômicron. A
taxa de soropositividade para a variante Ômicron foi significativamente mais baixa
no esquema homólogo (VAC/AZV = 93%; VAC/BNT = 100%; AZV/BNT = 100% vs.
AZV/AZV = 64%). Posteriormente à dose reforço a resposta de anticorpos nos
grupos VAC ou AZV apresentaram crescimento exponencial. O esquema VAC/BNT
induziu títulos tão altos quanto AZV/BNT e assim se mantiveram até 180 dias após a
11
dose reforço. Conclusão: O pico de IgM e IgG após ocorre com 15/30 dias após
início dos sintomas, respectivamente. A infecção natural ao SARS-CoV-2 não induz
proteção semelhante em todos os indivíduos e a ausência de anticorpos específicos
pode aumentar o risco de reinfecção. Sintomatologia mais exacerbada na segunda
infecção pode estar associada a uma carga viral mais elevada. As vacinas
CoronaVac e AstraZeneca induziram soroconversão em 100% dos pacientes 28 dias
após a segunda dose. CoronaVac induziu menores títulos e menor duração da
imunidade comparado à AstraZeneca. Houve maior ativação dos biomarcadores de
resposta inflamatória no grupo VAC comparado ao grupo AZV, o que pode ser
relacionado à multiplicidade de antígenos presentes na vacina de vírus inativado. O
reforço heterólogo com AstraZeneca ou BNT 162b2 induziu proteção contra cepa
ancestral e as variantes Delta e Ômicron, independentemente do esquema primário
de imunização. Em geral, a análise do cronograma cinético da reatividade de IgG-S
reforça a eficácia do esquema heterólogo na indução de resposta de anticorpos ao
SARS-CoV-2. Além disso, o esquema heteróloga produziu maiores títulos médios
geométricos que o regime homólogo. Títulos mais baixos e queda mais rápida dos
níveis de anticorpos específicos indicam necessidade de dose reforço.
